Reaksi Reversal MH

REAKSI REVERSAL
I. PENDAHULUAN
Kusta termasuk penyakit tertua. Kata kusta berasal dari bahasa India kustha, dikenal sejak 1400 tahun sebelum Masehi. Kusta atau yang dikenal juga sebagai morbus Hansen (MH) merupakan infeksi kronik granulomatosa yang disebabkan oleh Mycobacterium leprae yang manifestasi klinisnya terutama pada kulit dan saraf tepi. Bakteri ini bersifat intraseluler obligat. Kerusakan saraf yang paling sering muncul dapat berupa hilangnya sensasi dan paralisis. (1,2,3,4,5,6,7)
Penularan yang pasti belum diketahui, tetapi sebagian besar ahli berpendapat bahwa penularan melalui saluran nafas dan kontak kulit yang erat dan lama. Komplikasi dari kusta adalah reaksi kusta yang dapat menyebabkan kerusakan saraf dan gejala sisa akibat ,kerusakan saraf tersebut adalah kehilangan sensibilitas dan kehilangan kekuatan otot, dengan akibat ulserasi dan deformitas.(16,10)
Dalam perjalanannya sebagai penyakit kronik pada kusta sering timbul suatu reaksi. Reaksi kusta adalah suatu keadaan hipersensitivitas akut atau subakut yang merupakan komplikasi dari penyakit kusta yang masih aktif dan lebih sering sebagai akibat dari pengobatan penyakit tersebut.. Reaksi tersebut disebabkan oleh respon imunitas pasien terhadap Mycobacterium leprae. Reaksi ini dapat terjadi sebelum pengobatan, sementara pengobatan dan setelah pengobatan. Reaksi ini terbagi atas dua bentuk, yaitu reaksi tipe 1 (reaksi reversal) dan reaksi tipe 2 (ENL). Reaksi tipe 1 umumnya dijumpai pada penderita kusta tipe non polar yaitu Borderline Tuberculoid (BT), Borderline Borderline (BB), dan Borderline Lepromatosa (BL). Sedangkan reaksi tipe 2 umumnya timbul pada tipe polar yaitu Lepromatosa (LL) dan dapat pula pada (BL).(1,7,8,9)
Reaksi reversal (RR) adalah episode akut dari penyakit kusta yang disebabkan oleh peningkatan respon CMI (Cell Mediated Imunity) terhadap M. leprae yang ditandai dengan lesi pada kulit dan atau gangguan fungsi saraf. Reaksi ini terjadi pada tipe Borderline. Gejala klinis reaksi reversal adalah umumnya sebagian atau seluruh lesi yang telah ada bertambah aktif dan atau timbul lesi baru dalam waktu yang relatif singkat.(1,3,10,11)

II. EPIDEMIOLOGI
Penderita kusta terutama didapatkan di Negara-negara di Asia, Afrika, dan Amerika latin. Dari semua penyakit menular, penyakit kusta yang paling penting kerana dapat menyebabkan cacat yang progresif dan permanen disamping itu juga memberikan aib sosial dan diskriminasi social terhadap penderita. Insiden penyakit ini cenderung menurun di berbgaai belahan dunia dengan penurunan rata-rata per tahun sekitar 7-18%.(5,17)
Penyakit kusta dapat menyerang semua orang, pria lebih banyak terkena dibanding wanita dengan perbandingan 2:1, walaupun ada beberapa daerah yang menunjukkan insiden ini hampir sama bahkan ada daerah yang menunjukkan penderita wanita lebih banyak.(18)
Penyakit ini mengenai semua umur, namun demikian jarang dijumpai pada umur yang sangat muda. Serangan untuk pertama kalinya diatas 70 tahun sangat jarang. Frekuensi terbanyak adalah pada umur 15-29 tahun walaupun pernah didapatkan di pulau Nauru pada keadaan epidemik penyebaran hampir sama pada semua umur.(10)
Prevalensi reaksi reversal bervariasi antara 8-33% dari seluruh penderita kusta, umumnya terjadi pada penderita kusta tipe borderline. Penderita tipe BB dan BL mempunyai prevalensi lebih tinggi dari pada tipe BT. Prevalensi reaksi reversal pada penderita BT bervariasi antara 20-50%. Bernink et al (1997) melaporkan data penderita reaksi kusta di Indonesia. Dari sejumlah penderita tersebut 46 penderita (55%) mengalami reaksi reversal dan 24 penderita (33%) mengalami silent neuritis. Reaksi reversal sering muncul dalam 6 bulan pertama pengobatan (MDT) baik pada paucibacillary (PB) maupun multibacillary (MB). Tetapi umumnya pada MB, terkadang pasien mendapat reaksi reversal pada saat terdiagnosis dan hal itu menjadi sebuah gejala dimana pasien baru sadar akan penyakitnya. Reaksi reversal juga dapat muncul setelah selesai pengobatan MDT. Atau pada saat pengobatan.(8,12)

III. ETIOPATOGENESIS
Reaksi reversal disebabkan oleh peningkatan CMI secara tiba-tiba sebagai respon terhadap antigen dari M.leprae yang dapat diperlihatkan secara in vitro dengan tes transformasi limfosit (LTT).(7)
Menurut jopling, RR merupakan reaksi tipe lambat (IV) seperti halnya reaksi menurut Coomb & Gell. Antigen yang berasal dari produk akibat basil yang telah mati akan bereaksi dengan limfosit T disertai perubahan SIS yang cepat, terjadi pergeseran respon imun dari Th2 ke Th1. Pada dasarnya reaksi ini terjadi akibat perubahan keseimbangan antara CMI dan basil. Sehingga sebagai hasil akhir ini dapat terjadi up-grading / refersal, apabila menuju kearah tuberkuloid (terjadi peningkatan SIS) atau down-grading bila menuju ke bentuk lepramatosa (terjadi penurunan SIS). Meskipun secara teoritis, RR dapat terjadi pada semua bentuk kusta yang subpolar, tetapi pada bentuk BB jauh lebih sering terjadi daripada bentuk yang lain. Bentuk BB, bila terjadi RR akan berubah menjadi bentuk BT dan akhirnya ke bentuk TT, sedangkan bila terjadi down-grading akan berubah menjadi bentuk BL dan dapat ke bentuk LL.(7)
IV. GEJALA KLINIK
Gejala klinik reaksi reversal adalah umumnya sebagian atau seluruh lesi yang telah ada bertambah aktif dan atau timbul lesi baru dalam waktu yang relatif singkat. Artinya lesi hipopigmentasi menjadi eritema, lesi eritema menjadi makin lebih eritematosa, lesi makula menjadi infiltrat, lesi infiltrat makin infiltrat dan lesi lama menjadi bertambah luas. Terdapat nyeri saraf dan pembengkakan saraf tepi. Tanda-tanda dari kerusakan saraf yaitu gangguan sensorik dan kelemahan otot. Demam dan malaise.(1,6,8)
Menurut keadaan reaksi, maka reaksi kusta tipe 1 dapat dibedakan atas:
1) Reaksi ringan
2) Reaksi berat
Perbedaan reaksi ringan dan berat pada reaksi tipe 1 :
Gejala Reaksi ringan Reaksi berat
1.Lesi kulit Tambah aktif, menebal, merah, teraba panas, dan nyeri tekan. Makula yang menebal dapat sampai membentuk plaque. Lesi membengkak sampai ada yang pecah, merah, teraba panas dan nyeri tekan. Ada lesi kulit baru, tangan dan kaki membengkak, sendi-sendi sakit
2.Saraf tepi Tidak ada nyeri saraf dan gangguan fungsi Nyeri tekan dan atau gangguan fungsi, misalnya kelemahan otot.




V. PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Pemeriksaan Bakteriologis
Digunakan untuk membantu diagnosis dan pengamatan pengobatan. Sediaan dibuat dari kerokan jaringan kulit atau usapan dan kerokan mukosa hidung yang diwarnai dengan pewarnaan terhadap basil tahan asam (BTA) antara lain dengan Ziehl-Neelsen. Bakterioskopik negatif bagi penderita bukan berarti orang tersebut tidak mengandung basil mikobakterium leprae.(1)



2. Pemeriksaan Histopatologi
Histopatologi reaksi tipe 1 masih belum dievaluasi. Perbedaan antara reaksi upgrading dan downgrading sulit untuk dibuat dan membutuhkan pemeriksaan bertahap. Khasnya, terjadi edema pada granuloma dan terjadi proliferasi fibrosit pada dermis. Pada reaksi upgrading, granuloma menjadi lebih epiteloid dan lebih aktif dan sel Giant memberi gambaran sel langerhans, mungkin terdapat erosi granuloma sampai dibawah epidermis dan mungkin terdapat nekrosis fibrinoid dalam granuloma bahkan sampai pada saraf dilapisan dermis.(15)

VI. DIAGNOSIS
Diagnosis reaksi reversal dapat ditegakkan berdasarkan :
1. Melihat tanda-tanda klinik berupa:(1,8)
• Lesi kulit menjadi lebih merah dan bengkak
• Nyeri, terdapat pembesaran saraf tepi
• Tanda-tanda kerusakan saraf tepi,gangguan sensorik maupun motorik
• Demam dan malaise


• Kedua tangan dan kaki membengkak
• Muncul lesi-lesi baru pada kulit
2. Pemeriksaan bakteriologis : morfologi index, bacterial index(1)
3. Pemeriksaan Histopatologis.(15)

VII. DIAGNOSIS BANDING
Pada reaksi reversal harus dibedakan dengan timbulnya relaps dari perjalanan penyakit kusta, Tinea Corporis dan Psoriasis. Adapun perbedaannya yaitu :(7)

Gejala dan tanda Reaksi reversal Reaksi relaps
Interval waktu Umumnya muncul selama pengobatan atau dalam kurung 6 bulan sesudah penghentian pengobatan Biasanya muncul sesudah pengobatan dihentikan umunya sesudah interval 1 tahun.
Timbul gejala Mendadak Perlahan-lahan
Gangguuan sistem Dapat disertai demam Tidak pernah disertai demam
Lesi lama Beberapa lesi menjadi eritema Hanya pinggiran dari sebagian lesi eritema dan infiltrate
Lesi baru Pemunculan lesi baru sangat sedikit Beberapa lesi baru muncul
Ulserasi Lesi sering pecah dan terjadi ulcerasi Jarang terjadi ulcerasi
Penyembuhan Disertai dengan deskuamasi Tidak ada deskuamasi
Keterlibatan saraf Banyak saraf dapat disertai dengan nyeri tekan dan gangguan motorik Hanya satu saraf dan gangguan motorik muncul perlahan-lahan
Pengobatan steroid (prednisone) Sangat baik Tidak jelas

Tinea korporis yang disebabkan oleh Epidermophyton floccosum atau T. rubrum memiliki gejala objektif yang hampir serupa dengan reaksi reversal yaitu makula hiperpigmentasi dengan tepi yang lebih aktif. Pada tepi lesi Tinea korporis dijumpai papula-papula eritematous atau vesikel. Pada perjalanan penyakit yang kronik dapat dijumpai likenafikasi. Sedangkan gejala subjektif pada Tinea Korporis ialah keluhan gatal . Tinea Korporis lebih sering bermanifestasi pada daerah wajah, anggota gerak atas dan bawah, dada dan punggung. Pemeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan adalah kerokan kulit dengan KOH 10% dijumpai hifa panjang bersepta dan spora di luar hifa.(18)
Psoriasis yang penyebabnya masih tidak diketahui, sifat efflorosensinya mirip denngan reaksi reversal yaitu makula eritematosa yang besarnya bervariasi dari miliar sampai nummular yang menyebar secara sentrifugal. Makula ini berbatas tegas, ditutupi oleh skuama kasar berwarna putih mengkilat. Jika skuama digores dengan benda tajam menunjukkan tanda tetesan lilin. Pada psoriasis terdapat 2 fenomena Koebner dan Auspits. Predileksi penyakit ini biasa pada siku, lutut, kulit kepala, telapak kaki dan lengan punggung, tungkai atas dan bawah serta kuku.(18)
VIII. PENATALAKSANAAN
Reaksi lepra harus diobati dan dikontrol untuk mencegah terjadinya komplikasi. Penatalaksanaan reaksi reversal didasarkan pada pengetahuan tentang imunopatologi RR sebagai reaksi hipersensitifitas tipe lambat terhadap antigen M. leprae, sehingga pendekatan terapi yang digunakan adalah dengan mengurangi paparan antigen dengan pemberian kemoterapi pada saat penekanan respon CMI. Penatalaksanaan dilakukan dengan melanjutkan penggunaan obat anti mikroba, terapi anti inflamasi yang efektif dan jangka panjang, analgetik yang adekuat, dan dukungan kesehatan fisik selama fase aktif neuritis. Imobilisasi dan tindakan bedah dapat mencegah dan memulihkan gangguan saraf. Jika sedang dalam pengobatan MDT, maka MDT diteruskan dengan dosis tidak diubah.(7)
Penatalaksanaan RR terdiri dari 5 aspek yang dilaksanakan secara bersamaan karena kelima aspek tersebut sama pentingnya dan mempunyai efek sinergis: (7)
1. Mengendalikan neuritis untuk mencegah anastesi, paralisis dan kontraktur dengan terapi anti inflamasi yang efektif dan lama.
2. Menghentikan kerusakan pada mata untuk mencegah kebutaan
3. Mematikan basil kusta dan menghentikan progresi penyakit
4. Tindakan fisik untuk mencegah atau memulihkan kontraktur
5. Analgetik untuk meredakan nyeri.
Prinsip pengobatan pada reaksi reversal:(19)
• Pengobatan reaksi ringan :
 Berobat jalan, istirahat di rumah
 Pemberian analgetik, atau penenang bila perlu
 Atasi faktor pencetus
 Jika sedang dalam pengobatan MDT, maka MDT diberikan terus dengan dosis tidak diubah
• Pengobatan reaksi berat :
 Atasi faktor pencetus
 Pemberian prednison
 Pemberian analgetik, sedativ
 Immobilisasi lokal
 Bila memungkinkan penderita dirawat inap (di rumah sakit).
Kortikosteroid
Pada RR kortikosteriod dimaksudkan untuk menekan proses inflamasi. Penggunaan kortikosteriod, prednisolon, dimulai dengan dosis 40-80 mg sehari, kemudian diturunkan menjadi 40 mg setelah beberapa hari, dan lalu 5-10 mg setiap 2-4 minggu, dan diakhiri dengan dosis 10 mg. WHO (World Health Organization) merekomendasikan pemberian kortikosteroid (prednisolon) dosis 40 mg sehari pada minggu I dan II, 30 mg sehari pada minggu III dan IV, 20 mg sehari pada minggu V dan VI, 15 mg sehari pada minggu VII dan VIII, 10 mg sehari pada minggu IX dan X, dan 5 mg sehari pada minggu XI dan XII. Dosis maksimum 1 mg/kgbb/hari. Regimen tersebut dapat diterapkan pada penderita kusta tipe BT dan umumnya mendapatkan terapi selama 2-4 bulan. Sedang penderita kusta tipe BB dan BL membutuhkan terapi yang lebih lama karena dengan pengobatan seperti diatas masih sering terjadi reaksi ulangan. Pada kusta tipe BL, dibutuhkan terapi 20 minggu dengan cara pemberian yaitu 40 mg sehari selama 2 minggu, 30 mg sehari selama 4 minggu, 20 mg sehari selama 4 minggu dan 5 mg sehari selama 2 minggu. Sebagian besar reaksi dan neuritis dapat diterapi dengan baik dengan pengobatan standar prednisone selama 12 minggu. Jika timbul neuritis diberikan kortikosteroid, prednisone 30-60 mg/hari.(7)
Klofazimin (Lampren)
Klofazimin digunakan pada penderita RR yang membutuhkan terapi kortikosteroid dosis tinggi yang lebih lama, atau timbul efek samping steroid. Dosis yang digunakan biasanya 300 mg sehari, setelah 2-4 minggu dosis kortikosteroid diturunkan secara bertahap. Dosis ditingkatkan ke dosis semula dan dipertahankan selama 2-4 minggu apabila setelah penurunan dosis tidak menunjukkan perbaikan gejala klinis. Penurunan dosis yang lebih lambat biasanya akan berhasil dan kortikosteroid biasanya dihentikan setelah 6-12 bulan. Kadang-kadang dosis 300 mg sehari tidak dapat ditoleransi oleh penderita, sehingga dosis klofazimin diturunkan menjadi 100 mg sehari selama 1-2 tahun, tetapi penurunan tersebut mengakibatkan kegagalan pengobatan reaksi. Penggunaan klofazimin pada reaksi reversal masih kontroversial dan tidak bermanfaat pada fase akut reaksi. Efek samping dari klofazimin yaitu dapat menyebabkan terjadi perubahan warna kulit mulai dari warna merah jambu sampai coklat-hitam.(7)
Dapson (4-4 diaminodifenilsulfon)
Dapson dosis 50 mg atau dengan dosis yang lebih besar menimbulkan efek supresif terhadap RR. Prevalensi RR selama masa pengobatan penyakit kusta dibeberapa negara berkurang setelah WHO menganjurkan penggunaan MDT yang menggunakan dapson 100 mg sehari. Prevalensi RR meningkat setelah masa pengobatan kusta selesai, yang menunjukkan efek imunosupressif dapson. Penderita reaksi dapat diterapi dengan kombinasi dapson dan kortikosteroid, tetapi apabila setelah beberapa minggu masih membutuhkan kortikosteroid dosis tinggi sebaiknya dilakukan perubahan terapi dengan mengganti dapson dengan klofazimin. Dapson memiliki efek samping yakni efek sistemik yang berat, atau efek toksik.(7)
Pembedahan
Selama episode neuritis terdapat peningkatan volume cairan dalam saraf, epineurium menebal dan jaringan sekitarnya membengkakan sehingga tekanan intraneural meningkat. Pembengkakan pada saraf juga mengakibatkan aliran darah ke saraf terganggu. Tindakan bedah dilakukan apabila setelah terapi kortikosteroid selama 48 jam belum tampak pengurangan nyeri atau tidak terjadi pemulihan fungsi saraf.(7)

IX. KOMPLIKASI
Neuropati dapat menginduksi terjadinya trauma, nekrosis, infeksi sekunder, amputasi jari dan ekstremitas. Pengobatan kortikosteroid hanya 60% memperbaiki fungsi saraf.(4)
Kontraktur dapat menyebabkan kekakuan, yang akibatnya dapat terjadi clawing hand and feet. Terjadinya kelemahan dari hilangnya persarafan pada otot merupakan bukti terjadinya deformitas. Luka dapat menyebabkan “Charcot’s joint” yang merupakan penyebab utama terjadinya deformitas. Artritis/arthralgia dapat terjadi kira-kira 10% pada pasien dengan kusta dan gejala persendian yang ada hubungannya dengan reaksi.(4)
Komplikasi pada mata yaitu keratitis yang dapat terjadi karena berbagai faktor termasuk karena mata yang kering, insensitifitas kornea dan lagophtalmus. Keratitis dan lesi pada bilik anterior bola mata, umumnya terjadi iritis dan menyebabkan kebutaan. Juga dapat terjadi ektropion dan entropion, menurut penelitian resiko kopmlikasi mata terjadi pada pasien dengan tipe MB, setelah menyelasaikan MDT menjadi 5,6% dengan komplikasi kerusakan mata sebanyak 3,9%.(4)

X. PROGNOSIS
Reaksi reversal ini terjadi karena meningkatnya status imunologis penderita umumnya setelah pengobatan disertai penurunan jumlah kuman pada pemeriksaan bakteriologi. Prognosis reaksi reversal ditentukan dari seberapa cepat reaksi ini terdeteksi dan diobati.(2)
Semakin cepat terapi pengobatan maka prognosis semakin baik, sedangkan jika tidak cepat dideteksi dan ditangani akan menimbulkan kecacatan irreversible pada sistem saraf tepi yang terkena. Reaksi reversal dapat menimbulkan relaps. Seringkali pasien mengalami gangguan fungsi saraf tepi yaitu gangguan sensorik maupun mototrik secara tiba-tiba dan jika mendapat pengobatan segera akan meninggalkan gejala sisa, walaupun penyakitnya teratasi, yaitu timbulnya kecacatan permanen (sensorik maupun motorik), dan beresiko tinggi untuk terjadinya suatu deformitas. Pencegahan terdiri dengan menghindari kontak fisik dengan penderita yang tidak mendapatkan pengobatan. Penderita yang sudah lama mendapatkan MDT sudah tidak menular.(20,2)

XI. KESIMPULAN
Reaksi reversal merupakan episode akut dari penyakit kusta yang disebabkan oleh peningkatan system imun seluler terhadap M.leprae. Reaksi ini ditandai dengan adanya neuritis akut dan atau inflamasi akut pada kulit. Reaksi reversal sering muncul dalam 6 bulan pertama pengobatan Multi Drug Therapy (MDT) dan dapat muncul pada (PB) maupun (MB), tetapi umumnya pada MB. Gejala klinis dari RR antara lain : peningkatan inflamasi kulit berupa pembengkakan dan eritem pada lesi kulit tertentu akan timbul lesi kulit yang baru pada penderita BL dan LL subpolar; inflamasi akut pada batang saraf yang ditandai dengan gejala nyeri, pembesaran saraf dan hilangnya fungsi sensoris atau motorik sesuai dengan distribusi persarafannya; proses reaksi terjadi kurang dari 6 bulan terakhir atau penurunan fungsi sensorik atau motorik yang progresif yang tidak disertai dengan nyeri neuritis. Dari pemeriksaan histopatologi dimana didapatkan infiltrat limfosit yang meningkat sehingga terjadi edem dan hiperemia. Penatalaksanaan dilakukan dengan melanjutkan penggunaan obat MDT, terapi anti inflamasi yang efektif dan jangka panjang, analgetik yang adekuat dan dukungan kesehatan fisik, jika masih dalam pengobatan MDT. Maka pengobatan tetap dilanjutkan tanpa mengurangi dosis MDT tersebut.
Prognosis reaksi reversal ditentukan dari seberapa cepat reaksi ini terdeteksi dan diobati. Semakin cepat terapi pengobatan maka prognosis semakin baik, sedangkan jika tidak cepat dideteksi dan ditangani akan menimbulkan kecacatan irreversible pada sistem saraf tepi yang terkena.
 
DAFTAR PUSTAKA

1. Djuanda A. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi 4. Jakarta. EGC.2005.p.73
2. McDougall AC, Ulrich MI. Leprosy. In: Freedberg M, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Kate SI, et al, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1993.p.1787-94
3. Lockwood DNJ, Bryceson ADM. Leprosy. In : Champion RH, Burton JL, Burns DA, Breathnach SM, editor. Rook. Wilkinson/Ebling Textbook of Dermatology. 7th ed. London : Blackwel science; 1998.p.29.
4. James WD, Berger TG, Odom RB. Andrew’s Disease of The Skin Clinical Dermatology. 8th ed. Philadelphia: W.B. Sounders Company; 2000.p.401
5. Silva MR, Castro MCR. Mycobacterial Infection. In: Bolognia Jl_, Jorisso JL, Rapini RP, editor. Dermatology. London: Mosby;2003.p.1145-52
6. Moschella SL. Leprosy. In : Moschella SL, Hurley HJ, editor. Dermatology. 2nd ed. Philadelpia: W.B. Sounders Company; 1985.p.965-70
7. Amiruddin MD. Ilmu Penyakit Kusta. Makassar: Penerbit Hasanuddin University Press; 2003.p.101-13
8. Anonym. Early Detection and Treatment of Reversal Reaction Under Field Conditions. [online] 1997 Nov 12 [citied. 2008 Juni 05]; 3 screen. Available from www.ilep.org.uk
9. Shien J, Liu M. Occurrence and management of leprosy reaction in China in 2005.[online] 2009 [cited 2009 march 23]. Available from : www.webspawner.com
10. Husting RC, ed.Leprosy.2nd ed. New York: Chudchill Livingstone; 1994.p. 101-3
11. Prawoto_faktor-faktor resiko yang berpengaruh terhadap terjadinya reaksi kusta.[online].2010 [cited 2008]; Available from: www.journalepidemiology.com
12. Departemen Kesehatan RI, Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan, Buku Pedoman Nasional Pemberantasan Penyakit Kusta.17th ed. Jakarta;2005.p.71-82
13. Agusni I. Imunopatogenesis Reaksi Reversal pada Penyakit Lepra. In: Andriani D, Triestianawati W, editors. Media Dermato-Venereologica Indonesia 28th ed. Jakarta; 2001.p.82-4.
14. Elder DE, Elenitsas R, Johnson BL, etc.all.(editors).Lever’s histophatology of the skin, 9th ed.New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.chapter 21.
15. Daili S, Menaldi SL, Wisnu IM. Kusta. Penyakit Kulit yang umum di Indonesia, sebuah Panduan nBergambar. Indonesia. Jakarta Pusat : PT Medical Multimedia Indonesia;2005. P.51-59.

16. Saunderson P, Gebre S, Byass P. ENL reactions in the multibacillary cases of the AMFES cohort in central Ethiopia: incidence and risk factors. Leprosy Review. 2000;70;318-24
17. Siregar RS.Penyakit jamur, dermatosis eritroskuamosa. Dalam : Hartanto H (ed). Saripati penyakit kulit.Edisi 2. Jakarta: EGC; 2005.hal. 17 & 94.
18. Anonym. Modul Program Pengendalian Penyakit Kusta untuk CoAss. Pusat Latihan Kusta Nasional. Makassar.2010.p 46-50.
19. Lockwood DNJ, Colston MJ, Young SRk.The detection of mycobacterium leprae protein and carbohydrate antigens in skin and nerve from leprosy patiens with type 1 (reversal) reaction. American Journal Tropoical and hygiene: 2002;66(4):409-15.
20. Ernest JD. Leprosy.[online].2009 Aug 28 [cited 2010 Feb 05]. Available from: URL:http://www.medlineplus.com